Antihitamínicos de Segunda Generación

Son moléculas grandes, lipofóbicas, ligadas a albúmina en gran porcentaje. Consecuentemente, estas drogas tienen dificultad en cruzar la barrera hematoencefáiica11.
Varían considerablemente en su perfil farmacocinético y farmacodinámico, difieren en la fuerza del efecto, tiempo del efecto pico y duración del efecto. Tienen una ligazón no competitiva, la histamina es incapaz de desplazar la droga del receptor14.
En general, después de la ingestión oral el pico de concentración en el suero es bajo, siendo del rango de microgramos o nanogramos. Esto no es un reflejo de una pobre absorción de la droga, es debido a su metabolismo hepático a través del sistema citocromo P450. La mayoría de las drogas pierde su actividad cuando es metaboiizada, no es necesariamente as¡ con los antihistaminicos, los cuales pueden formar metabolitos activos, Una vez que aquellas drogas son absorbidas son excretadas normalmente por otras rutas, como la vía renal (ketotifeno, cetinzina) o fecal (terfenadina, astemizol)7.
La falta de sedación19 puede ser debida a la combinación de factores: pobre penetración en el SNC, su especificidad por los receptores periféricos, su inefectividad con los receptores centrales. Muestran gran afinidad por los receptores H1, con menos efectos en otros receptores como los colinérgicos, a-adrenérgicos y 5-hidroxitriptaminérgicos. Su pobre penetración en el SNC es debido a sus cadenas de gran tamaño y su reducida liposolubilidad4. Muchos no tienen actividad antiserotonina y no causan estimulación de¡ apetito o aumento de peso, como lo reportado en caso del astemizol y ketotifeno3.
La baja incidencia de sedación que causan algunos de ellos no se incrementan por la coadministración de alcohol, diacepam u otras sustancias activadoras del sistema nervioso central12.
Estudios muestran un deterioro en la habilidad de manejar vehículos (desviación estándar de la posición lateral) después de dosis terapéuticas de antihistaminicos nueva generación, sus efectos son en magnitud mucho menores que la de los antihistaminicos de primera generación, excepto después de dosis que son de dos a tres veces mayores a las terapéuticamente recomendadas. Dosis terapéuticas combinadas de descongestionantes simpaticomiméticos y antihistaminicos levemente sedantes de la nueva generación tienen un efecto neto en la performance del manejo, determinado por la actividad en el SNC de los componentes fisiológicamente antagónico20.
Los antihistamínicos son los agentes de elección en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática21,22 y son usados con frecuencia profilácticamente por largos períodos para prevenir más que para tratar los síntomas21.
No ha sido reportada resistencia con su uso prolongado.
Tipos

Terfenadina (Piperidina)
La terfenadina está disponible alrededor del mundo desde 1980. Fue el primer antihistamínico no sedante aprobado por la FIJA en 1985.
Es rápidamente absorbida porvía oral4, es metabolizada por el sistema citocromo oxidasa hepático P450 CYP3A4, por C-oxidación para un metabolito ácido activo terfenadina carboxilato o metabolito I) y por N-dealquiación para un metabolito inactivo (metabolito II). En el primer paso a través del hígado, 99% de terfenadina es metabolizada a metabolito I, que tiene una fase de distribución de dos a cuatro horas y una fase de eliminación de 17 horas y tiene alguna actividad antihistamínical23. Hay una correlación significativa entre los niveles plasmáticos del metabolito ácido y su actividad antihistamínica1,8.
La terfenadina ganó rápidamente popularidad después de su introducción, sin embargo datos recientes demuestran potencia¡ interacción adversa a drogas con arritmias potencialmente fatales que han causado preocupación por su uso". Ha sido asociada con intervalos QTc prolongados y arritmias ventriculares, estos efectos fueron debidos a la acumulación de la droga, concentración secundaria por insuficiencia hepática, interacciones con otras drogas y sobredosis8,23,24.
No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y e¡ diacepam. Es libre de efectos sedativos, sicomotores y cognitivos en dosis terapéutica8,25.
Datos in vitro muestran que la terfenadina puede inhibir la liberación de leucotrienos de basófilos aislados", y la liberación de eicosanoides de los mastocitosy macrófagol26, estimular eosinófiios antilgE o ionoforesis, suprimir la liberación de histamina de basófilos purificados y la reactividad de la prueba de piel para PAF9.
Fexofenadina (Piperidina)
La fexofenadina es el metabolito activo de la terfenadina, fue aprobada por la FDA como un agente potencialmente terapéutico por carecer de complicaciones cardiológicas adversas como el componente primigenio.
Fexofenadina ha demostrado tener igual eficacia cuando es dosificada diariamente a 60, 120 ó 240 mg como terapia para pacientes con modestos y severos síntomas de rinitis estacional. No produce anormalidades en el ECG, salvo OT prolongado, que se observa con sobredosis de 480 mg/día de fexofenadina9.
Astemizol (Piperidina)
El inicio y duración de acción del astemizol son algo únicos. El inicio de acción es relativamente lento28, la inhibición de la histamina-roncha no aparece hasta el segundo día de dosificación con 10 mg de astemizol1. Es rápidamente absorbido, el metabolismo es a nivel hepático" , su concentración pico en el suero del astemizol, además del dimetil-astemizol (su mayor metabolito) es de 1,0 ± 0, 2 mg/L es notado de 0,6 ± 0,3 horas. Fue originalmente reportado que la absorción del astemizol empeora con los alimentos pero eso no ha sido probado8.
Los metabolitos del astemizol poseen grados diferentes de actividad, incluyendemetilastemizol, norastemizol y 6-hidroxidemetil-astemizol. Decae el nivel plasmático básicamente, con una fase de distribución inicial de uno a tres días, seguido por una fase de eliminación final con una vida media calculada de 9,5 a 11 días la eliminación terminal para el dimetil-astemizol es de cuatro a seis semanas8-29. Es extensamente metabolizado en el cuerpo con un considerable metabolismo en el primer paso, siendo excreto sin alterar, en una muy pequeña proporción, en la orina y en las heces8.
Está ligado a proteínas plasmáticas en 97%, la disfunción hepática incrementa los niveles de astemizol, lo que puede producir un riesgo mayor de arritmias cardiacas9,28.
Su actividad inhibitoria persiste por más de 18 a 20 días después de su administración1,4, siendo considerablemente mayor que los niveles de droga detectables a nivel plasmático4. En pacientes con hiperreactividad bronquial su efecto persiste hasta por 14 semanas". Esto se explica porque el astemizol es liberado lentamente de los lisosomas hepáticos y se liga a los receptores tisulares H1 de manera casi irreversible7.
No debe ser usado durante el embarazo ya que sus metabolitos podrían estar presentes hasta 4 meses después de suspender el tratamiento. Es catalogada como categoría C por la FDA30.
Alcanzar el mantenimiento de su actividad terapéutica puede tomar alrededor de cuatro semanas, por eso no es bueno para tratamientos intermitentes28, ni para el tratamiento de síntomas alérgicos agudos1. Ha sido usada, por algunos investigadores, una dosis de 30 mg/día por uno a siete días, seguido por una dosis de mantenimiento, para reducir el largo tiempo de su actividad8.
Es observado algunas veces incremento del apetito y aumento de peso3,15,33. La inducción a la estimulación del apetito por astemizol ha sido reportado por algunos pacientes y puede ser similar al inducido por doxepin. Astemizol tiene un perfil de interacción a drogas similar a la terfenadina, esto añadido a su prolongado tiempo de vida, puede llevar a una acumulación de la droga como resultado de la interacción con drogas o sobredosis accidental9.
Se le ha asociado con intervalos OTc prolongados y arritmias ventriculares23.
En pacientes que recibieron sobredosis de terfenadina o astemizol, se ha demostrado bloqueo de los canales de potasio en el músculo cardíaco, llevando a un retardo de la repolarización ventricular, morfo lógicamente aberrante, amplitud de onda T larga y taquicardia ventricular polimórfica conocida como "torsades de poins"24,31.
El astemizol no potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam1.
Loratadina (Piperidina)
Con estructura relacionada con azatadina, es un antagonista selectivo de los receptores periféricos H1. Su eficacia clínica es similar a la clemastina y terfenadina. Es diez veces menos potente en receptores centrales que en periféricos.
Es caracterizada por un rápido inicio y una sostenida actividad antihistamínica. Es absorbida rápidamente después de su administración oral16 y extensamente metabolizada nivel hepático1, por la isoenzima CYP3A4 y por la CYP2D6 a decarboetoxiloratadina23.
Los niveles en plasma de este derivado incrementan con relación al aumento de la dosis por vía oral, el nivel pico en el plasma se produce entre las dos y cuatro horas, y la vida media de la eliminación terminal de este metabolito es de 17 a 24 horas comparado con las ocho a once horas del componente primigenio1,10. Esto hace apropiado su uso a un dosaje diario, especialmente porque clínicamente se obtiene una respuesta de bloqueo del área eritematosa inducida por histamina en 24 horas. La vida media en el suero es prolongada en ancianos y los niveles de la droga pueden aumentar cuando son administrados antibióticos macrólidos o agentes antifúngicos imidazólicos9.
En los pacientes con insuficiencia hepática severa, su metabolismo está disminuido, por lo que se debe administra una dosis menor15. En algunos pacientes ancianos su depuración y sus metabolitos activos pueden ser bajos. El deterioro de la función renal y la hemodiálisis son despreciables en la farmacocinética de la loratadina y sus metabolitos activo8.
La loratadina disminuye la reactividad a alergenos (histamina) en la piel, este efecto persiste cuando la droga es administrada por un periodo de 12 semanas, habiendo mayor efecto en el eritema que en la roncha14. La ingestión de una sola dosis de loratadina se producirá una supresión de histamina con disminución de roncha y enrojecimiento en las 12 a 24 horas siguientes, mientras que una supresión de más de 24 horas ha sido conseguida después de una sola dosis de 20 a 40 mg/día. El dosaje recomendado para la loratadina es de 10 mg/dia, basado en su farmacocinética y la de su metabolito, y en estudios sobre sus efectos en la función del SNC.
No causa ninguna alteración clínica a nivel del SNC1,6 ni sedación en los sujetos sometidos a pruebas de habilidad en la conducción que alcanzaron resultados que igualaron a aquellos del placebo32. Mas se debe tener en cuenta que han sido usadas en ensayos clínicos grandes dosis de loratadina 20 a 40 mg/día y pueden producir un incremento en la sedación6,8.
La loratadina no causa el tipo de arritmia descrita con la terfenadina y el astemizoil23.
No se ha reportado efectos cardiacos, como prolongación QT arritmia ventricular, con sobredosis de la droga o por interacción con drogas como agentes antifúngicos (¡midazálicos) o antibióticos macrálidos9. No hay restricciones en su administración15,28.
Es una droga efectiva para el tratamiento de urticaria crónica33, para el prurito por dermatitis atópica15. La loratadina 10 mg/día es clínicamente más efectiva que la terfenadina 60 mg dos veces al día, en el tratamiento de la urticaria crónica idiopática35. Otros estudios han demostrado efectos comparables entre ambos15.
La loratadina no es asociada con teratogenicidad en animales de experimentación, tiene categoría B por la FDA30.
Se ha reportado que la loratadina in vitro tiene efectos antialérgicos, incluyendo supresión de la liberación de histamina de basófilos aislados9,26,29,35 inhibición de ICAM-I (intercellular cell adhesion molecules-1) expresión en células endoteliales, así como la inhibición de la liberación de leucotrienos35,36 y prostagiandina D2 (PGD2)9, inhibición de la liberación de citoquinas de los mastootosl36. Los mecanismos involucrados no son completamente entendidos, Berthon y col demostraron que la loratadina después de una activación celular debilita el aumento del Ca2+ intracelular, por disminución del influjo de Ca2+ extracelular e inhibición de la liberación de Ca2+ del almacén intracelular4,26.
Ebastina (piperidina)
Derivado piperidínico20, tiene una absorción rápida al igual que el inicio de su acción32, es metabolizada extensamente a carebastina, un ácido carboxílico38, el cual es activo en humanos8, El metabolismo de la ebastina ocurre por el mismo citocromo hepático isoenzima P450, que la terfenadina. La concentración en el plasma de la carebastina es correlacionadacon Iaactividad antihistamínicayes considerada ser responsable por esta actividad31-38. Su eliminación es lenta38.
Los alimentos no alteran su biodisponibilidad8.
Las interacciones medicamentosas con ketoconazol y antibióticos macrólidos que causan riesgo cardiovascular con terfenadina potencialmente lo son igual con ebastina. Este hallazgo no es inesperado pues ¡as estructuras químicas de ambas son similares. En particular, la base nitrogenada de ambas moléculas es sustituida por un grupo hidrofábico consistente de una cadena de cuatro carbonos que terminan en un anillo t-butilfenil, es posible que la cardiotoxicidad de ella sea debido a su carácter hidrofóbico, pues sus metabolitos que son hidrofílicos no producen prolongación del intervalo Mc o arritmias "torsades-liké"31.
Produce intervalo OTc prolongado en magnitud similar al producido por e¡ astemizol y menos que la terfenadina31. Otros estudios muestran que no tiene efecto en el SNC y sistema cardiovascular aún después de una administración oral a grandes dosis37.
La ebastina inhibe la liberación de LTC4/D4 (leukotriene) TC4/D4), PGD2 y citoquinas de pólipos nasales in vitro. Carebastina inhibe la liberación de PGD2, pero generalmente tiene un efecto menor que la ebastina en estos y otros mediadores. La ebastina también disminuye la liberación de GM-CSF (granuiocyte machrophage colony stimulating factor)39.
La eficacia de la ebastina a 10 mg/día es similar al astemizol 10 mg/día y con relación a la cetirizina o loratadina no ha sido determinada la eficacia clínica en urticaria crónica. Los efectos adversos incluyen: boca seca, somnolencia, dolor de cabeza, y dolor abdominail40-41.
Dosis de 10 ó 20 mg de ebastina no causan problemas para conducir vehículos o maquinarias42.
Cetirizina (piperazina)
Es el metabolito ácido carboxílico de la hidroxizina. Tres importantes características:
1. Gran especificidad por los receptores H1.
2. Bajo nivel de metabolismo.
3. La existencia de actividad celular envuelta en la patogénesis de la alergia no dependientes de H1.
Ha sido demostrada la selectividad de la cetinzina por los receptores H1, tiene menos ligazón para serotonina, dopamina y receptores ut-adrenérgicos que otros antihistamínicos incluyendo terfenadina e hidroxizina. Con el tiempo no hay pérdida de eficacia en su habilidad para suprimir la respuesta inducida por la histamina en la piel".
La cetinzina es la única entre los antihistamínicos de segunda generación que tiene una eliminación primariamente renal, 70% parece inalterable a las 72 horas en la orina. La vida media en niños es de 7 horas, en adultos 10,6 horas21 y en ancianos 11,8 horas8. En falla renal crónica puede prolongarse la vida media a 19 horas2, otro autor 21 horas8. La hemodiálisis removió menos del 10% de una dosis de 10 mg en cinco pacientes con enfermedad renal en estadio termina¡, la profilaxis farmacocinética no fue alterada significativamente, por ello la administración suplementaria de diálisis no es requerida8,21. Aunque el hígado no juega un rol significante en su eliminación como en el caso de astemizol, terfenadina y loratadina, la farmacocinética de la cetirizina está alterada en pacientes con disfunción hepática9, como resultado de estos cambios la duración de acción es prolongada. Se sugiere, entonces, la reducción de la dosis en aquellos pacientes21
En adultos una sola dosis de cetinzina de 10 mg y en niños de 5 a 10 mg suprime la inducción de roncha y enrojecimiento por la histamina en una hora y la supresión persiste por 24 horas8.
Es, por lo general, no sedante en dosis terapéuticas recomendadas, pero causan algunos signos de sedación en caso de aumentar la dosis4,21. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos cuando la sedación es valorada subjetivamente, la cetirizina es más sedante que el placebo, loratadina o terfenadina. En otros estudios doble ciego no se observa esta diferencia. En contraste, cuando en comparaciones farmacodinámicas se valora objetivamente es muy raro que la cetirizina cause más sedación que e¡ placebo u otros antihistamínicos segunda generación21-27.
La cetinzina e hidroxizina son mejores que placebo en reducir el tamaño de lesiones, e¡ número de ataques de urticaria y prurito. Sin embargo la duración de lesiones no difiere significativamente entre placebo y cetirizina o hidroxizina.
Siendo que la cetirizina suprime la inducción cutánea de la histamina (reacción de roncha y enrojecimiento), no de muestra superioridad clínica relevante sobre otros antihistaminicos en el tratamiento de ¡a urticaria aguda idiopática, son terapéutica mente equivalentes.
La cetirizina no solamente es eficaz en urticaria, sino también en desórdenes no-tipo 1, en los que el prurito es el mayor síntoma' 1. Sin embargo, la cetirizina ha sido investigada solamente para aliviarlos síntomasyno para la prevención. Las urticarias físicas son poco comunes y son producidas por el accionar de un gatillo disparador como: trauma mecánico, luz, calor, frio, vibración y agua, Aunque generalmente responden pobremente a antihistamínicos, la cetirizina ha mostrado algún beneficio en el tratamiento de la urticaria de presión retardada, con un pretratamiento con cetirizina 10 mg tres veces M día por una semana en comparación con placebo, atenúa significativamente la aparición de ronchas. En casos de urticaria solar y por frió, la dosis es de 10 mg/día. Para reducir los síntomas en dermatitis atópica moderada y severa, tanto pacientes como investigadores expresan su preferencia por dosis altas como de 40 mg/clía mas efectivas que dosis bajas o placebo. La administración diaria de 10 mg os veces al día mejora el prurito y las lesiones eczematosas en la piel21.
la incidencia de sedación en los ensayos controlados fue dosis dependiente. Cetinzina 5 mg/dia produce una incidencia de sedación de 11%. Esto incrementa al 15% en un dosaje de 10 mg/día y de 21% a un dosaje de 20 mg/día21.
No potencia el efecto depresivo a nivel del SNC ocasionado por el alcohol y el diacepam21.
La cetirizina inhibe la quimiotaxis de eosinófiios (seria por una reacción local o un efecto directo en los eosinófilos; circularntes)21, células llave en la patogénesis de la Aergia LPR (late phasereaction). Más allá de su rol como antagonista de la histamina, puede suprimir la LPR. El mecanismo de acción podría ser el control de adhesión eosinofílica endotelial por modulación de la expresión de ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecules-1), en consecuencia inhibiría la migración de células inflamatorias al lugar de inflamación alérgica9,32.
La cefirizna bloquea la respuesta en la piel para PAF un importante mediador quimiotáctico en la fase tardía de la inflamación produciendo la disminución de ronchas y enrojecimiento9,21,26. Puede tener un efecto inflamatorio al disminuir TAME-esterasas, las cuales están incrementadas durante la respuesta alérgica inmediatal9,26.
Los niveles de leucotrienos son reducidos por la cetinzina, este efecto puede ser asociado a la disminución de tránsito de células inflamatorias en el lugar de la respuesta alérgica, incluyendo eosináfilos, basófilos y macrófagos, las cuales son capaces de producir leucotrienosl9,26.
La cetinzina fue capaz de modular in vivo la expresión de las moléculas de adhesión LFA-1 (lymphocyte function associated antigen-1)/ICAM-1 y HL-A DR en 10 pacientes con psoriasis, con una significativa reducción. En este estudio la cetinzina redujo la expresión de LFA-1, CD3, CD4, CD8 celular después de un tratamiento de 15 días y mejoró clínicamente la psoriasis, con respecto al eritema, engrosamiento y escamas de las lesiones, sin embargo, las lesiones no curaron completamente. Los autores sugieren que la cetinzina ejercería tanto un control sintomático W prurito, como una modulación inmunofarmacológica de la expresión de integrinas leucocitarias y de modelo inmunofenotípico de infiltración y de células residentes que conducen a una mejora clínica de la psoriasis43.
Epinastina
Se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y circula inalterada en el plasma, difunde rápidamente a los tejidos periféricos y no atraviesa la barrera hematoencefáiica. Su metabolismo es independiente del citocromo P-450, La concentración plasmática máxima se da al cabo de 1 a 3 horas y su vida media de eliminación varia entre 7 y 12 horas. Su excreción se realiza en un 33 a 44% por la orina. Su efecto parece ser más prolongado y potente cuando se administra después de la cena. En humanos se ha ensayado dosis de hasta 100 mg diarios (dosis recomendada 20 mg/día) sin problemas de tolerancia, aunque si pueden aparecer efectos se dantes sin una mejor respuesta alérgica. También es capaz de disminuir el reflejo miático y aumentar el midriático5.
La epinastina inhibe la liberación de histamina y leucotrienos a nivel del mastocito. In vitro inhibe la migración de eosinóflios en la fase tardía de una reacción alérgica inducida5.
Ketotifeno
Aunque en pocas oportunidades se le menciona dentro de esta categoría, su actividad bloqueadora H1 ha sido claramente demostrada5.
Es un benzocicloheptatiofeno, droga antialérgica con efecto antihistaminico, usado en asma como profiláctico no broncodilatador Después de su administración oral es completamente absorbido. Su biodisponibilidad equivale a aproximadamente 50% debido a que su primer paso es en el hígado. Las concentraciones máximas en plasma son alcanzadas en 2 a 4 horas. Se liga a proteínas en un 75%. Es eliminada bifásicamente con una vida media corta de 3 a 5 horas y una vida media larga de 21 horas después de ser metabolizado. Después de 48 horas de ingestión solamente el 1% de droga primigenia es encontrada en la orina, el resto son metabolitos, e¡ metabolito principal es el ketotifeno n-glucoronido. Sus indicaciones terapéuticas incluyen prevención del asma bronquial y el tratamiento de alergias multisistémicas, rinitis alérgica y reacciones alérgicas en piel, incluyendo urticaria37.
Sedación y raramente boca seca o vértigo suave puede ocurrir al inicio del tratamiento pero usualmente desaparece con el uso continuo de ¡a droga. Han sido reportados ocasionalmente, síntomas de estimulación del SNC y aumento de peso, y puede potenciar los efectos depresores del SNC, antihistamínicos y alcohol44.
Sedación y raramente boca seca o vértigo suave puede ocurrir al inicio del tratamiento, pero usualmente desaparece con el uso continuo de la droga. Se ha reportado, ocasionalmente, síntoma de estimulación del SNC y aumento de peso, así como potenciar los efectos depresores del SNC, antihistamínicos y alcohol44.
La dosis terapéutica induce somnolencia en alrededor de 18% de pacientes adultos durante la primera semana del tratamiento, después de lo cual los sujetos desarrollan tolerancia a este efecto. En urticaria reduce la liberación de histamina y picazón, pero es menos efectivo contra el eritema y la roncha4.
Causa más sedación que el placebo12.
El ketotifeno inhibe la liberación de la histamina y la SRS-A (slow reating substance), leucotrienos de leucocitos humanos periféricos inducidos por estímulos inmunogenicos (anti Ig-E) y no inmunogénicos (A233187). Inhibe la migración plaquetaria y la liberación de mediadores plaquetarios. Ha sido sugerido que muchos de los efectos benéficos del ketotifeno en las enfermedades alérgicas son debido a su actividad anti-PAF4,44.
La relevancia clínica de los efectos in vitro es incierta por que grandes dosajes son necesarios para producir algunos efectos. Las concentraciones para alcanzar los efectos in vitro son como 1000 veces más que las usados in vivo. Porque aquellas drogas son mayormente ligadas a proteínas, es incierta si son suficientes las concentraciones de la droga para conseguir una activación celular modulada en basófilos. En suma, la respuesta celular inflamatoria en estudios aislados o purificados para estos antihistamínicos puede no reflejar in vivo las respuestas alcanzadas in vitro2.